O singură literă genetică greșită transformă șoarecii femele în masculi
O mutație într-o singură bază azotată din ADN-ul necodant a determinat șoarecii XX să dezvolte testicule și anatomie masculină, dezvăluind rolul critic al regiunilor de reglare în dezvoltarea sexuală.
O modificare de o singură literă în ADN-ul necodant a determinat șoarecii femele să se dezvolte ca masculi, dezvăluind modul în care ADN-ul de reglare poate influența profund dezvoltarea sexuală și apariția bolilor.
O singură mutație, efect dramatic
Conform cercetării efectuate la Universitatea Bar-Ilan, o singură „literă” genetică greșită poate schimba complet cursul dezvoltării sexuale. Într-un studiu publicat în jurnalul Nature Communications, cercetătorii au demonstrat că adăugarea unei singure baze azotate într-o regiune de reglare a determinat șoarecii cu cromozomi XX, care în mod normal se dezvoltă ca femele, să dezvolte în schimb testicule și anatomie reproductivă masculină.
În mod remarcabil, mutația nu a fost localizată în interiorul unei gene. Aceasta s-a produs în ADN-ul necodant, o vastă porțiune a genomului considerată în trecut „gunoi”, dar recunoscută astăzi ca un sistem critic de control al activității genice. Rezultatele demonstrează modul în care modificările subtile în aceste secvențe de reglare pot avea efecte biologice profunde.
ADN-ul necodant, un comutator molecular
„Este o descoperire remarcabilă deoarece o schimbare atât de mică, o singură literă de ADN din aproximativ 2,8 miliarde, a fost suficientă pentru a produce un rezultat dramatic în dezvoltare”, a declarat dr. Nitzan Gonen, de la Facultatea de Științe ale Vieții Goodman și Institutul de Nanotehnologie și Materiale Avansate din cadrul Universității Bar-Ilan. „Acest lucru arată că ADN-ul necodant poate avea un efect profund asupra dezvoltării și bolilor.”
Mutația a fost introdusă într-un element de reglare numit Enh13, care controlează activitatea genei Sox9, o genă indispensabilă pentru dezvoltarea testiculelor. Pentru ca ovarele să se formeze normal, Sox9 trebuie să rămână inactivă. Cercetătorii au descoperit că Enh13 funcționează ca un comutator molecular. La masculi, factorii care promovează formarea testiculelor se leagă de Enh13 și activează gena Sox9. La femele, factorii care susțin dezvoltarea ovarelor se leagă de aceeași regiune și suprimă gena.
Editarea genomică confirmă mecanismul
Folosind tehnica de editare genomică CRISPR, echipa a introdus mutația și a constatat că această suprimare specifică femelelor nu a mai funcționat. Ca urmare, gena Sox9 a devenit activă la șoarecii XX, declanșând formarea testiculelor și o dezvoltare masculină internă și externă completă. De asemenea, cercetătorii au generat mai multe modele de șoareci care purtau modificări extrem de mici în Enh13. Ambele mutații au determinat șoarecii XX să dezvolte testicule. Ulterior, au fost folosite analize pe linii celulare pentru a investiga modul în care aceste alterări au perturbat procesul normal de reglare.
Aceste concluzii se bazează pe cercetările anterioare ale aceluiași grup, publicate în 2024. Acel studiu a arătat că alte mutații mici în Enh13 puteau produce rezultatul opus, determinând șoarecii XY să se dezvolte ca femele. Luate împreună, rezultatele indică faptul că Enh13 îndeplinește o funcție dublă: promovează dezvoltarea masculină, dar, în același timp, trebuie să fie suprimat în timpul dezvoltării feminine.
Implicații pentru diferențele de dezvoltare sexuală
Dincolo de avansarea cunoștințelor biologice fundamentale, cercetarea ar putea avea implicații pentru persoanele cu Diferențe de Dezvoltare Sexuală (DSD), un grup de afecțiuni care afectează aproximativ 1 din 4.000 de nou-născuți la nivel mondial. Mai mult de jumătate din cazurile de DSD rămân în continuare neexplicate din punct de vedere genetic, chiar și după secvențierea regiunilor din genom care codifică proteinele.
„Descoperirile noastre arată că nu este suficient să ne uităm doar la gene”, a declarat Elisheva Abberbock, doctoranda care a condus cercetarea. „Mutații importante care provoacă boli se pot afla și în genomul necodant, în regiuni de ADN care controlează activitatea genelor, mai degrabă decât să codifice proteine.”
Cercetătorii sunt de părere că Enh13 este probabil doar un exemplu din numeroasele regiuni de reglare din cadrul ADN-ului necodant care influențează determinarea sexului și alte tulburări de dezvoltare. În prezent, aceștia lucrează la identificarea sistematică a unor regiuni suplimentare și la testarea funcțiilor biologice ale acestora.
